宁静祥和的见泷原市，全靠魔法少女鹿目圆（悠木碧 配音）、美树沙耶香（喜多村英梨 配音）、巴麻美（水桥香织 配音）以及佐仓杏子（野中蓝 配音）守护，一次次击败了人类灵魂深处产生的“梦魇”，全力包围着她们最为珍惜的城市、家人和朋友。这一天，美丽女孩晓美焰（斋藤千和 配音）作为转校生来到小圆的班级，小圆她们意外发现，晓美竟然也是魔法少女中的一员。在此之后，五位魔法少女同心携手，解决了梦魇接二连三带来的危机。她们的友情笃深，相处分外融洽，但是晓美却对周遭无时不在的违和感隐隐感到不安。某天，她要求杏子和她去风见野一探究竟，然而两人大费周章，竟然怎么也无法走出见泷原。晓美终于意识到，她和朋友们似乎被某人封在了魔女的结界中。无休止的轮回以及爱欲滋生的幻象，让少女们陷入无休止的混乱深渊……

这天，美国纽约附近出现了一些异常现象：太平洋上的海浪速度超乎寻常地惊人、巴哈马巨大的原始森林里竟然出现了一个类似恐龙脚印的巨大痕迹、动物们都惊慌失措，仿佛一股巨大的力量正向纽约席卷而来。原来，世界上频繁的核试验引起的核辐射导致了气候异常和最终导致岛上蜥蜴变异。现在，它正以越来越快的步伐向纽约逼近。这下，所有的人都慌了神，美国全国的所有力量都联合了起来，目的只有一个，就是在它踏入纽约前将它干掉！

攝影師惠莉收到前女友的婚禮請帖，心中頓時百感交集，不知該去還是缺席。最終決定突破內心障礙大方前往的她，遇見公開身為女同志的婚禮統籌朱賢，她們在漂浮夏日展開的愛戀，令惠莉開始坦承作自己。

在新奥尔良的街道上，关于神秘新药丸的消息开始传播开来，这种药丸可以解锁每位使用者独特的超能力。但问题是：在服用之前，没人知道用药后会发生什么。一些人会进化出防弹皮肤、隐形能力和超强力量，也有很多人会表现出更致命的反应。但是，当药丸使城市内的犯罪升级到危险水平时，当地警察（约瑟夫·高登-莱维特饰）与一名少女小贩（多米尼克·菲什巴克饰）和誓报私仇的退伍士兵（杰米·福克斯饰）联手以硬碰硬，他们冒着服用药丸的风险，以追踪并制止制造出该药丸的团队。